細胞的新(xīn)陳代謝(xiè)是一個複雜精(jīng)細的網絡，包含着成千上萬個有(yǒu)序的生化反應，反應過程中(zhōng)細胞得以生長(cháng)、裂變并對外界環境做出反應。經過100多(duō)年的調查研究，人類已識别出約3000種酶和營養轉運體(tǐ)。但直到近期，人們才明白癌細胞利用(yòng)這些代謝(xiè)成分(fēn)來進行增殖和生長(cháng)。
和非增殖性正常細胞不同，癌細胞代謝(xiè)需求多(duō)種多(duō)樣。每次裂變時癌細胞都必須複制自身組成成分(fēn)，包括DNA、細胞器和脂質(zhì)膜。癌細胞的快速增殖需要大量結構單元，以确保上述細胞成分(fēn)的生成；而癌症細胞早有(yǒu)巧妙對策，确保結構單元取之不盡，用(yòng)之不竭。鑒于許多(duō)癌症細胞的生長(cháng)都依賴于代謝(xiè)變化，人們對通過這些生化途徑研究腫瘤幹預方法的興趣在過去十年中(zhōng)日益高漲。盡管迄今為(wèi)止市面上隻有(yǒu)少數的幹預方法，但過去十年的基礎研究已提出很(hěn)多(duō)新(xīn)方案，前景一片光明。其中(zhōng)一些已進入人體(tǐ)試驗階段，并且診所已有(yǒu)運用(yòng)該療法的先例。
癌細胞的結構單元
20世紀20年代，德(dé)國(guó)生化學(xué)家奧托·瓦爾堡先提出癌細胞代謝(xiè)異常的理(lǐ)論。瓦爾堡使用(yòng)自己發明的量熱技(jì )術測量腫瘤細胞和正常細胞内兩種主要方式産(chǎn)能(néng)情況：線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸和糖酵解過程。他(tā)發現，正常細胞隻有(yǒu)在缺氧狀态下才會使用(yòng)低效的糖酵解；而癌細胞則與之不同，即使氧氣充足，它也會依賴糖酵解代謝(xiè)。
人們已在多(duō)種腫瘤細胞中(zhōng)觀察到這種現象，生物(wù)上稱為(wèi)有(yǒu)氧糖酵解，這一過程對葡萄糖有(yǒu)極大的依賴性。臨床醫(yī)生利用(yòng)由癌細胞攝取的多(duō)餘葡萄糖，為(wèi)患者注入一種放射性化學(xué)葡萄糖類似物(wù)——18F-氟脫氧葡萄糖（FDG），并使用(yòng)正電(diàn)子發射斷層顯像技(jì )術（PET）進行葡萄糖人體(tǐ)中(zhōng)位置追蹤從而以更直觀的方式觀察癌細胞。
盡管有(yǒu)氧糖酵解是人們公(gōng)認的癌細胞代謝(xiè)方式，但研究人員對于癌細胞為(wèi)何會采用(yòng)這種更低效的能(néng)量代謝(xiè)仍存在争議。瓦爾堡假設癌細胞内線(xiàn)粒體(tǐ)功能(néng)失調，故會依賴于糖酵解代謝(xiè)過程提供能(néng)量，但很(hěn)多(duō)癌細胞能(néng)夠正常進行線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸，這說明這些細胞器的功能(néng)仍然正常。此外，一些沒有(yǒu)線(xiàn)粒體(tǐ)缺陷的增殖細胞同樣進行糖酵解代謝(xiè)并消耗掉大量的葡萄糖。
另一種假說指出糖酵解增多(duō)可(kě)能(néng)有(yǒu)助于癌細胞更容易積累起細胞快速繁殖所需要的代謝(xiè)前體(tǐ)。例如，糖酵解的中(zhōng)間産(chǎn)物(wù)進入磷酸戊糖途徑中(zhōng)，生成核苷酸和DNA所需要的合成前體(tǐ)。這些中(zhōng)間産(chǎn)物(wù)同樣能(néng)夠提供碳主鏈，以合成核苷酸和合成蛋白所需的多(duō)樣性氨基酸（例如絲氨酸和甘氨酸）。（見插圖）癌細胞攜帶的低活性丙酮酸激酶，會對糖酵解進行催化。這一發現進一步驗證了糖酵解中(zhōng)間産(chǎn)物(wù)在細胞增殖過程中(zhōng)的關鍵性作(zuò)用(yòng)。低活性丙酮酸激酶，也稱PKM2，可(kě)減慢糖酵解過程，從而使更多(duō)生物(wù)合成中(zhōng)間産(chǎn)物(wù)得以積累并将其中(zhōng)一部分(fēn)産(chǎn)物(wù)用(yòng)來合成生化物(wù)。利用(yòng)能(néng)夠激活酶的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)來提高PKM2 效率，明顯會降低代謝(xiè)前體(tǐ)的可(kě)用(yòng)性并阻礙癌細胞的生成。
盡管對糖酵解的依賴越來越大，大多(duō)數癌細胞仍然需要活躍度較高的線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸進行細胞增殖。但這似乎并不是因為(wèi)需要能(néng)量，而隻是需要一個氨基酸——天冬氨酸。它不僅是很(hěn)多(duō)蛋白的重要組成成分(fēn)，也是核苷酸的合成前體(tǐ)。呼吸有(yǒu)障礙的癌細胞急缺天冬氨酸，并結果因此停止增殖。通過使用(yòng)正向遺傳組學(xué)和代謝(xiè)組學(xué)，我們小(xiǎo)組和麻省理(lǐ)工(gōng)學(xué)院馬特·範德(dé)·海登實驗室發現，當癌細胞呼吸受阻時，天冬氨酸的含量會急劇下降。而想要使呼吸受阻的癌細胞恢複細胞增殖，隻需添加天冬氨酸即可(kě)。
不僅是天冬氨酸，還會很(hěn)多(duō)其它氨基酸以及脂類和核苷酸都是通過線(xiàn)粒體(tǐ)代謝(xiè)産(chǎn)生的。構成這些成分(fēn)的前體(tǐ)在線(xiàn)粒體(tǐ)中(zhōng)通過三羧酸循環持續生成，并被運輸到細胞質(zhì)中(zhōng)用(yòng)于合成細胞成分(fēn)。然而，在糖酵解率高的癌細胞中(zhōng)，隻有(yǒu)一小(xiǎo)部分(fēn)葡萄糖會進入三羧酸循環；大多(duō)數癌細胞是由有(yǒu)氧糖酵解代謝(xiè)形成乳酸，結果将乳酸排出到細胞外環境中(zhōng)。因此癌細胞就需要為(wèi)克雷布斯循環提供其它的原材料——營養物(wù)質(zhì)而不是葡萄糖。谷氨酰胺，除了在蛋白合成中(zhōng)起作(zuò)用(yòng)，它還是碳和氮的一個主要來源，癌細胞通常用(yòng)它供應三羧酸循環和其他(tā)代謝(xiè)活動。因此，難怪一些類型的腫瘤會增加細胞内的谷氨酰胺轉運蛋白和酶的數量從而更有(yǒu)效地獲得和使用(yòng)谷氨酰胺。谷氨酰胺代謝(xiè)的小(xiǎo)分(fēn)子阻礙劑目前正處在臨床試驗階段，日後有(yǒu)可(kě)能(néng)成為(wèi)谷氨酰胺代謝(xiè)緻癌的有(yǒu)效幹預方法。
“劫持”代謝(xiè)途徑
單細胞微生物(wù)的新(xīn)陳代謝(xiè)大部分(fēn)是受細胞外營養物(wù)質(zhì)的有(yǒu)效性控制的，與此不同的是，多(duō)細胞生物(wù)體(tǐ)中(zhōng)每一個細胞的新(xīn)陳代謝(xiè)都需要與整個生物(wù)體(tǐ)的需求協調發生作(zuò)用(yòng)。這種運行機制一方面是通過分(fēn)子在血液中(zhōng)循環調節的，例如生長(cháng)因子刺激細胞增殖的同時也在調節細胞對葡萄糖、谷氨酸鹽和其他(tā)營養素的吸收。在癌細胞中(zhōng)，生長(cháng)因子信号中(zhōng)的基因編碼蛋白通常會發生突變，導緻包含這些基因的信息通路發生組成性激活。因此，癌症細胞開始積累于其可(kě)用(yòng)的營養物(wù)質(zhì)以及這些生長(cháng)因子信号。
研究癌細胞代謝(xiè)也加深了我們對癌症的理(lǐ)解，能(néng)夠以更廣的視角研究幹預方法。它不僅是一種遺傳性疾病，還是一種代謝(xiè)失調。
磷酸肌醇3-kinase （PI3K）通路就是這樣一種常常影響癌細胞的通路，它能(néng)夠根據胰島素調節葡萄糖代謝(xiè)水平。在正常生理(lǐ)機能(néng)中(zhōng)，胰島素接收到PI3K信号，從而加強肌肉和脂肪等細胞組織内的葡萄糖吸收。在許多(duō)癌細胞中(zhōng)，PI3K信号通路中(zhōng)一些成分(fēn)的突變會導緻其發生變異性活化，使細胞能(néng)夠不受胰島素支配吸收大量葡萄糖。同樣，另一個在正常細胞生長(cháng)和增殖中(zhōng)起關鍵調節作(zuò)用(yòng)的轉錄因子Myc，在許多(duō)癌細胞中(zhōng)大肆發揮作(zuò)用(yòng)，刺激了相關基因在吸收和利用(yòng)谷氨酰胺上的表達。
除了信号組件，越來越多(duō)的證據表明，代謝(xiè)酶也可(kě)以突變并直接導緻腫瘤的形成。例如，克雷布斯循環中(zhōng)的遺傳缺陷如酶琥珀酸脫氫酶（SDH）和延胡索酸酯酶（FH）就會導緻罕見的腎髒和内分(fēn)泌癌症。編碼這些酶的基因會起到抑癌因子的作(zuò)用(yòng)——一個突變等位基因通常與遺傳有(yǒu)關，而随後體(tǐ)細胞中(zhōng)會産(chǎn)生另一個突變基因，從而導緻癌症的形成。完全喪失這些酶會導緻前期新(xīn)陳代謝(xiè)物(wù)的積累，例如琥珀酸和延胡索酸酯。另一個克雷布斯循環基因，異檸檬酸脫氫酶（IDH），會表現為(wèi)癌基因；一個等位基因的突變就足夠引發癌症的形成。然而，這種突變不僅不會損失細胞活躍度，還能(néng)在某種程度上改變酶的功能(néng)，産(chǎn)生另一種代謝(xiè)合成物(wù)——2型羟戊二酸（2-HG）。雖然目前對這些代謝(xiè)基因突變對腫瘤形成帶來的潛在影響還不明朗，但人們認為(wèi)相關代謝(xiè)物(wù)的積累（琥珀酸、延胡索酸酯和2-HG）會損壞正常細胞表觀遺傳程序從而導緻癌症發生（例如，改變DNA的甲基化作(zuò)用(yòng)）。
腫瘤環境
另一個影響癌細胞代謝(xiè)的重要因素是他(tā)們的生活環境。在快速增長(cháng)的腫瘤中(zhōng)，癌細胞總是頻繁地需要氧氣和營養物(wù)質(zhì)，其中(zhōng)部分(fēn)是由于滲漏和血管系統紊亂導緻。低氧條件下，細胞的一種常見反應是激活一種被稱為(wèi)腫瘤缺氧誘導因子（HIF）的轉錄因子，它能(néng)夠增強糖酵解酶和葡萄糖轉錄因子的活躍度并且将癌細胞代謝(xiè)轉化為(wèi)醣酵解，從而減少細胞對線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸以及對氧氣的依賴。
代謝(xiè)重編程：為(wèi)供給未被發現的增殖組織，癌細胞會經常對代謝(xiè)進行調整，為(wèi)細胞必要的保護屏障增加前體(tǐ)細胞供給物(wù)，如氨基酸、核苷酸和脂質(zhì)。癌細胞代謝(xiè)異常或有(yǒu)望成為(wèi)癌症幹預新(xīn)途徑。
低氧環境下，需氧的代謝(xiè)酶功能(néng)也會受到影響。例如，脂去飽和酶利用(yòng)氧氣形成碳雙鍵從而使脂肪酸鏈“不飽和”。這些不飽和脂肪酸是形成原生質(zhì)膜的關鍵成分(fēn)，在其憐性和滲透性形成方面起着重要作(zuò)用(yòng)。通過阻止不飽和脂肪酸的形成，低氧水平導緻飽和脂肪酸的積累，并阻礙細胞膜分(fēn)子對細胞運輸、信号和代謝(xiè)活動進行的有(yǒu)效控制。為(wèi)應對這種不平衡，許多(duō)腫瘤細胞從自身環境導入缺失的不飽和脂肪酸。在某些情況下，這些細胞脂質(zhì)可(kě)以直接從附近脂質(zhì)豐富的細胞中(zhōng)進行轉運，如脂肪細胞。脂質(zhì)飽和以及傳輸因此成為(wèi)了在低氧條件下除掉腫瘤細胞的潛在目标。
增殖癌細胞還必須适應由于血液流動受損和營養物(wù)質(zhì)的快速消耗所引起的營養物(wù)質(zhì)（如葡萄糖和氨基酸）匮乏的情況。癌細胞的葡萄糖濃度通常遠(yuǎn)低于正常組織的葡萄糖濃度。大多(duō)數癌細胞為(wèi)了應對葡萄糖不足，都“逆行其道”——從糖酵解轉戰線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸，憑借電(diàn)子傳遞鏈獲取能(néng)量。因此，阻斷呼吸可(kě)以阻止癌細胞在葡萄糖不足的條件下進行增殖。然而，一組胰腺癌細胞則另辟蹊徑——吸收細胞外蛋白，并将其分(fēn)解為(wèi)自身組成成分(fēn)，以此應對營養物(wù)質(zhì)不足。氨基酸是通過細胞膜轉運蛋白進入細胞的，細胞外蛋白進入細胞的方式與此不同，它是通過一種名(míng)叫巨胞飲作(zuò)用(yòng)的方式進入細胞的——大塊細胞外成分(fēn)通過液囊進入細胞。然後，液囊與溶酶體(tǐ)結合，分(fēn)解蛋白，把遊離氨基酸釋放到細胞質(zhì)中(zhōng)用(yòng)于蛋白合成。杭丁頓蛋白突變體(tǐ)刺激這一過程的發生，發出信号，忽視環境因素給予的停止裂變的提示。擾亂這種喂養機制以減緩這些難以治愈的癌細胞的增殖，這一策略是否可(kě)行還有(yǒu)待審視。
“瞄準”癌細胞代謝(xiè)
近來有(yǒu)關癌細胞代謝(xiè)不同于正常細胞的發現令研究人員激動不已，覺得以此途徑為(wèi)目标有(yǒu)望阻礙癌細胞生長(cháng)。盡管新(xīn)代謝(xiè)療法還未獲批準，但是一些抗癌藥物(wù)“前輩”表明這種療法可(kě)能(néng)會極大地彌補現有(yǒu)療法的不足。
早期抗癌代謝(xiè)療法研究工(gōng)作(zuò)的重點放在阻止合成新(xīn)DNA。20世紀40年代，哈佛醫(yī)學(xué)院的西德(dé)尼·法伯發現，服用(yòng)葉酸——制造新(xīn)核苷酸的關鍵維生素，會進一步惡化白血病。法伯推測，利用(yòng)合成葉酸類似物(wù)(抗葉酸制劑)阻礙需葉酸酶發揮功能(néng)，以幹擾葉酸代謝(xiè)，有(yǒu)助于阻止癌細胞生長(cháng)。這些藥物(wù)能(néng)有(yǒu)效幹預白血病，已經得到了有(yǒu)力證明，并為(wèi)化療幹預癌症奠定了基礎。如今，抗葉酸藥物(wù)(如甲氨蝶呤)是乳岩癌和血癌化療的常規用(yòng)藥。
某些血癌細胞依靠氨基酸天冬酰胺合成營養物(wù)質(zhì)，再一次從臨床層面有(yǒu)力地證明了“瞄準”癌細胞代謝(xiè)的研究方向是正确的。正常細胞在天冬酰胺方面能(néng)自給自足，而血癌細胞則依賴于外部來源。1953年，康奈爾醫(yī)學(xué)中(zhōng)心的約翰·基德(dé)及其同事們通過檢測豚鼠血清對細胞增殖的影響，成為(wèi)了發現癌細胞增殖依賴天冬酰胺的帶頭人。研究人員發現，在癌細胞培養細胞中(zhōng)加入豚鼠血清能(néng)強烈阻礙癌細胞的增殖，因為(wèi)一種叫做天冬酰胺酶的酶的出現，降解了細胞外的天冬酰胺。動物(wù)和人類注射了這種酶後，血液中(zhōng)的氨基酸會被耗盡，癌細胞會因天冬酰胺不足而餓壞，而正常細胞則“幸免于難”。後來，通過離析細菌種群獲得了療效更好的天冬酰胺酶，并正用(yòng)于血癌化療。人類血清包含約5000種其他(tā)代謝(xiè)物(wù)，是很(hěn)多(duō)未知癌症的依賴物(wù)。限制這些營養物(wù)質(zhì)的吸收或使用(yòng)有(yǒu)可(kě)能(néng)在不影響正常細胞的情況下擾亂癌細胞增殖。
整個生物(wù)體(tǐ)的新(xīn)陳代謝(xiè)也會影響腫瘤代謝(xiè)。人們通常認為(wèi)肥胖和胰島素耐受性會增加患癌症的風險，而近期研究表明，二甲雙胍和苯乙雙胍等抗糖尿病藥物(wù)具(jù)有(yǒu)抗癌效果。近期，回顧以往針對二甲雙胍的研究，收獲頗豐。例如，一項研究顯示患有(yǒu)糖尿病和胰腺癌的病人服用(yòng)二甲雙胍後，15%的人壽命延長(cháng)了兩年。這一療法降低了癌症發病率可(kě)能(néng)是因為(wèi)服用(yòng)二甲雙胍的病人循環胰島素水平有(yǒu)所降低，因為(wèi)胰島素能(néng)通過PI3K通路促進癌細胞生長(cháng)及養分(fēn)的吸收。不過，近期研究發現，這些糖尿病幹預藥物(wù)也直接發揮抗癌作(zuò)用(yòng)——通過阻斷線(xiàn)粒體(tǐ)電(diàn)子傳遞鏈的複雜組件，以減緩腫瘤生長(cháng)。研究人員在動物(wù)模型腫瘤細胞中(zhōng)添加一個抗二甲雙胍的酵母複雜蛋白，減弱二甲雙胍的抗癌效果——表明線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸作(zuò)用(yòng)受到了直接影響。盡管二甲雙胍具(jù)體(tǐ)是如何與腫瘤細胞相互作(zuò)用(yòng)的，仍無定論，但類似的“舊藥新(xīn)用(yòng)”方法可(kě)能(néng)會成為(wèi)有(yǒu)效的癌症幹預方法的研究方向。
癌細胞代謝(xiè)研究的“複興”為(wèi)新(xīn)療法的研制增添了新(xīn)鮮的血液，有(yǒu)些是“舊藥新(xīn)用(yòng)”——如甲氨蝶呤和天冬酰胺酶，有(yǒu)些則是基于對個體(tǐ)癌細胞的代謝(xiè)弱點的理(lǐ)解進行研究。研究癌細胞代謝(xiè)也加深了我們對癌症的理(lǐ)解，能(néng)夠以更廣的視角研究幹預方法，它不僅是一種遺傳性疾病，還是一種代謝(xiè)失調。盡管早在一個世紀以前瓦爾堡就揭秘了癌細胞的代謝(xiè)原理(lǐ)，但隻有(yǒu)興趣的重新(xīn)興起和新(xīn)技(jì )術的應用(yòng)，我們才得以把整個拼圖放在一起。
Kivanc Birsoy是名(míng)助教，同時還是紐約洛克菲勒大學(xué)代謝(xiè)調節和遺傳學(xué)實驗室的頭。大衛·M·薩巴蒂是麻省理(lǐ)工(gōng)學(xué)院的生物(wù)學(xué)教授，同時還是懷特黑德(dé)生物(wù)醫(yī)學(xué)研究所的一員，也是霍華德(dé)休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。
