癌症是多(duō)種基因表達改變或突變導緻的組織惡性增生且惡性增生存活能(néng)力增強的一大類疾病的統稱。改變的基因主要可(kě)以分(fēn)為(wèi)3大類：癌基因、抑癌基因和DNA損傷修複相關基因。新(xīn)的研究顯示，表觀遺傳學(xué)的改變，如DNA甲基化、組蛋白修飾等，也能(néng)促進癌症的發展。識别和實時監測這些改變對癌症的早期診斷，預後的判斷和幹預方案的制定都具(jù)有(yǒu)重要意義。血液腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測正是提供這些信息的有(yǒu)力工(gōng)具(jù)。
血液腫瘤标志(zhì)物(wù)定義及分(fēn)類
根據美國(guó)國(guó)立癌症研究所（NCI）的定義，腫瘤标志(zhì)物(wù)是存在于血液、其他(tā)體(tǐ)液或者組織中(zhōng)的生物(wù)分(fēn)子；其存在或狀态的改變能(néng)提示腫瘤的發生或者為(wèi)臨床了解腫瘤未來的行為(wèi)提供幫助。然而，随着我們對腫瘤認識的不斷加深，腫瘤标志(zhì)物(wù)的定義也不再絕限于分(fēn)子，它可(kě)以是一個細胞，甚至是一個過程。從1965年人類從腸癌标本中(zhōng)分(fēn)離了癌胚抗原（CEA）以來，數以千計的腫瘤标志(zhì)物(wù)分(fēn)子逐步被人類發現。随着二代測序技(jì )術的發展，更是加快了發現新(xīn)的腫瘤标志(zhì)物(wù)的步伐。近些年循環腫瘤細胞（CTC）檢測技(jì )術的出現就給腫瘤的臨床實驗室檢測增加了新(xīn)的有(yǒu)力工(gōng)具(jù)。
然而，海量的信息卻也給臨床醫(yī)師帶來巨大的困惑。同時，腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測技(jì )術的标準化，檢測方法的可(kě)靠性以及有(yǒu)時檢測結論與臨床結論的沖突都給臨床醫(yī)師的工(gōng)作(zuò)帶來極大的挑戰。因此，正确的認知腫瘤标志(zhì)物(wù)，合理(lǐ)的應用(yòng)實驗室檢測并了解新(xīn)的相關研究進展是每個腫瘤醫(yī)師做好臨床工(gōng)作(zuò)的前提。
根據來源、結構和生物(wù)功能(néng)等方面的不同，腫瘤标志(zhì)物(wù)有(yǒu)數種不同的分(fēn)類方式。根據臨床應用(yòng)不同，腫瘤标志(zhì)物(wù)可(kě)分(fēn)為(wèi)4大類：篩查和早期診斷，确診或輔助診斷，預後和療效檢測，以及參與疾病複發監控。一個理(lǐ)想的腫瘤标志(zhì)物(wù)應對特定類型的癌症具(jù)有(yǒu)特異性，标記物(wù)水平的改變應早于臨床診斷的改變，敏感性高，假陽性率低，且标志(zhì)物(wù)的表達水平應與癌症載量相當。然而，到目前為(wèi)止并沒有(yǒu)任何一個标志(zhì)物(wù)滿足上述标準。在臨床應用(yòng)中(zhōng)，經得住時間與實踐考驗的标志(zhì)物(wù)亦是少之又(yòu)少。
早期篩查
血液腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測讓人着迷的地方也許就是它在癌症早期篩查中(zhōng)的應用(yòng)。體(tǐ)液特别是血清的獲取相對簡單，操作(zuò)易于自動化，檢測結果為(wèi)定量數據且檢驗價格較低。但是由于沒有(yǒu)任何指标具(jù)有(yǒu)100%特異性，且大部分(fēn)标志(zhì)物(wù)在非腫瘤疾病下亦可(kě)以檢出，所以其實際的臨床篩查應用(yòng)面臨諸多(duō)困難。目前血液腫瘤标記物(wù)在臨床的應用(yòng)主要包括：甲胎蛋白（AFP）用(yòng)于肝癌高危人群的篩查；糖類抗原125（CA125）與經陰道超聲聯合用(yòng)于卵巢癌早期篩查；前列腺特異性抗原（PSA）用(yòng)于前列腺癌的篩查；香草(cǎo)基杏仁酸（VMA）和高香草(cǎo)酸（HVA）用(yòng)于新(xīn)生兒神經母細胞瘤中(zhōng)的篩查。
PSA是目前非常廣泛應用(yòng)于早期篩查的腫瘤标志(zhì)物(wù)之一。PSA檢測對前列腺癌特異性高且價格較低易于實行。相對于直腸指檢，PSA具(jù)有(yǒu)更好的靈敏度且更易于病人接受。有(yǒu)數據顯示PSA甚至可(kě)以早于臨床症狀10年以上出現改變。然而關于PSA應用(yòng)的争議也從沒停止。2009年美國(guó)和歐洲的兩項大型前瞻性分(fēn)析的結果顯示，并沒有(yǒu)充分(fēn)的證據證明PSA篩查可(kě)以減少前列腺癌在人群的逝世幾率。
輔助診斷
與腫瘤篩查一樣，腫瘤标志(zhì)物(wù)的敏感性和特異性仍是制約其成為(wèi)頭等診斷标準的原因。然而，對于原發位置不明的轉移癌，腫瘤标志(zhì)物(wù)是有(yǒu)輔助診斷價值的。例如：絨毛膜癌患者會有(yǒu)人HCG升高；AFP與HCG升高提示生殖細胞癌；前列腺癌患者會有(yǒu)血PSA升高；CA125與CA15-3升高分(fēn)别提示卵巢癌和乳岩癌。鑒于原發竈不明的癌症占癌症總發病的5%~10%，腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測在癌症輔助診斷中(zhōng)的價值不可(kě)估量。在良惡性不明的情況下，腫瘤标志(zhì)物(wù)也可(kě)對診斷起到決定性的作(zuò)用(yòng)。CA125在鑒别絕經後女性盆腔占位的良惡性中(zhōng)具(jù)有(yǒu)較好價值，升高的CA125提示腫物(wù)為(wèi)惡性可(kě)能(néng)性大。在肝細胞癌的診斷中(zhōng)AFP具(jù)有(yǒu)較強的價值，出現直徑大于2 cm的肝占位時，若AFP大于200 μg/L則強烈提示肝癌。
預後和療效檢測
判斷癌症的預後對調整癌症幹預具(jù)有(yǒu)重要作(zuò)用(yòng)。根據預後情況可(kě)以知道腫瘤是否被過度或過輕的幹預。傳統的判斷預後的因素為(wèi)腫瘤大小(xiǎo)、分(fēn)級和淋巴結轉移等情況。雖然常規情況下腫瘤标志(zhì)物(wù)并不用(yòng)于預後的判斷，但是在一些特别情況下，腫瘤标志(zhì)物(wù)可(kě)以在預後判斷中(zhōng)起到重要提示作(zuò)用(yòng)。例如：CEA被廣泛用(yòng)于判斷大腸癌患者預後，相比低水平患者，高水平CEA（如5 μg/l）患者預後較差。AFP、HCG與乳酸脫氫酶（LDH）可(kě)聯合應用(yòng)于生殖細胞腫瘤的預後判斷。目前，這三項指标已被用(yòng)于國(guó)際抗癌聯盟（UICC）分(fēn)期系統中(zhōng)。此外，有(yǒu)研究顯示CA125，細胞角蛋白19的可(kě)溶性片段（CYFRA21-1）與PSA分(fēn)别在卵巢癌，肺癌和前列腺癌中(zhōng)具(jù)有(yǒu)判斷預後價值。
在檢測不同幹預方案對癌症的效果上，腫瘤标志(zhì)物(wù)也扮演着重要的角色。任何癌症幹預方案都隻能(néng)對少數的患者有(yǒu)良好的效果。選擇合理(lǐ)的幹預方案可(kě)以延長(cháng)患者生存期并減少不良反應。然而絕大多(duō)數具(jù)有(yǒu)療效檢測能(néng)力的腫瘤标志(zhì)物(wù)都屬于組織标志(zhì)物(wù)，如人表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)2（HER2）、雌激素受體(tǐ)（ER）等。檢測療效的血液腫瘤标志(zhì)物(wù)仍有(yǒu)待于進一步發現。
疾病複發監控
幹預後癌症檢測是腫瘤标志(zhì)物(wù)的另一個主要應用(yòng)。研究顯示，癌症複發導緻的血液腫瘤标志(zhì)物(wù)改變要早于其臨床症狀和影像學(xué)改變。因此，定期檢測腫瘤标志(zhì)物(wù)可(kě)延長(cháng)患者的生存期。例如：CEA已被應用(yòng)于腸癌複發的檢測，一些癌症幹預指南推薦每2~3個月檢測CEA以判斷腸癌是否複發。另一個廣泛應用(yòng)的例子是應用(yòng)AFP和HCG監視生殖細胞腫瘤是否複發，美國(guó)臨床腫瘤協會（ASCO）推薦在患者幹預的頭一年每1~2個月檢測1次，明年檢測頻率為(wèi)2~4個月，第三年為(wèi)3~6個月。CA125也被用(yòng)于檢測卵巢癌複發，一般推薦每3個月檢測1次；然而也有(yǒu)研究顯示，檢測CA125并沒有(yǒu)延長(cháng)卵巢癌患者的生存期，因此對此項檢測的常規使用(yòng)仍然存在争議。對于前列腺癌，PSA檢測也已經廣泛的開展。在臨床切除癌竈後，PSA應該降到非常低的水平甚至不能(néng)檢出；若檢測值仍大于0.2 μg/L，則提示存在複發風險。對于甲狀腺癌，甲狀腺球蛋白（Tg）也被用(yòng)于療效檢測。在甲狀腺切除後，Tg的表達應該降至未檢出；反之，升高的Tg提示癌症複發。美國(guó)國(guó)立綜合癌症網絡（NCCN）的指南推薦Tg應在術後6個月進行檢測。CA15-3目前可(kě)用(yòng)于乳岩癌複發檢測，但不同的指南對CA15-3的檢測存在争議。
新(xīn)的檢查“利器”：CTC檢測
随着學(xué)界對癌症認識的加深，傳統的腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測所提供的信息已不能(néng)滿足臨床應用(yòng)。近年來技(jì )術的成熟使得過去無法實現的檢測成為(wèi)現實，新(xīn)的檢測項目紛紛湧現。其中(zhōng)， CTC檢測獲得了較多(duō)關注。CTC是指原發腫瘤細胞脫落進入血管系統中(zhōng)并随血液流動的腫瘤細胞。從1869年提出循環腫瘤細胞這個概念以來，目前共有(yǒu)17089篇關于CTC的研究論文(wén)發表，有(yǒu)超過270個臨床試驗将CTC作(zuò)為(wèi)生物(wù)标志(zhì)物(wù)進行研究。
癌症的血道轉移是腫瘤細胞通過血液循環進入遠(yuǎn)端組織并在其中(zhōng)定植形成癌竈的過程。因此血液循環中(zhōng)的CTC是癌症轉移的關鍵，從其中(zhōng)獲取的信息也許可(kě)以揭示癌症的發展。然而技(jì )術的缺陷一直阻礙我們對CTC的認識。可(kě)喜的是，随着技(jì )術的進步，伴随着穩定的标準化技(jì )術的出現，2004年美國(guó)食品與藥物(wù)有(yǒu)關部門（FDA）批準了頭個運用(yòng)于臨床CTC檢測的CTC檢測與分(fēn)析系統。2012年，中(zhōng)國(guó)國(guó)家食品與藥物(wù)有(yǒu)關部門（CFDA）也批準頭個運用(yòng)于臨床CTC檢測的CTC檢測與分(fēn)析系統。天津醫(yī)科(kē)大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗科(kē)先引進了該技(jì )術項目應用(yòng)于臨床，獲得了良好的臨床效果與社會效應。
現階段臨床上主要将CTC作(zuò)為(wèi)預後标志(zhì)。大規模臨床試驗研究顯示，在乳岩癌、結腸癌、前列腺癌和肺癌中(zhōng)，CTC都是良好的預後檢測因子。目前FDA已批準将CTC計數應用(yòng)于乳岩癌、前列腺癌和大腸癌的預後判斷。在我國(guó)，CFDA也已批準将CTC計數應用(yòng)于乳岩癌的預後判斷。目前檢測癌症複發的金标準是影像學(xué)檢測，因此CTC計數分(fēn)析與影像學(xué)結果的一緻性也是學(xué)界關注的重點。臨床研究數據顯示，盡管稍有(yǒu)不同，但CTC計數分(fēn)析與影像學(xué)結果整體(tǐ)保持一緻，且CTC計數分(fēn)析結果與傳統影像學(xué)相比，具(jù)有(yǒu)便捷和早期發現的效果。
然而CTC分(fēn)析的臨床應用(yòng)前景遠(yuǎn)不止如此。CTC分(fēn)析包括細胞計數和分(fēn)子标志(zhì)分(fēn)析。理(lǐ)論上，CTC的綜合分(fēn)析可(kě)以輔助評價抗癌幹預效果、指導臨床用(yòng)藥、檢測疾病複發、輔助診斷、檢測耐藥性以及輔助尋找新(xīn)的藥物(wù)靶點，CTC還可(kě)以作(zuò)為(wèi)一種新(xīn)的實時活檢。目前，CTC的HER2突變、表皮生長(cháng)因子受體(tǐ)（EGFR）突變分(fēn)析的臨床應用(yòng)價值都在探索中(zhōng)。随着研究的深入，CTC的分(fēn)析會曆史性的改變我們對癌症轉移的理(lǐ)解。伴随CTC檢測技(jì )術更加被臨床醫(yī)師所接受，患者的生存期也會随之得到極大的改變。
綜上所述，腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測在癌症患者的診斷與幹預中(zhōng)扮演着重要角色。在某些特定的癌症病種中(zhōng)，傳統的腫瘤标志(zhì)物(wù)檢測是必須進行的；如：AFP和HCG在生殖細胞腫瘤、CEA在腸癌、CA125在卵巢癌、CA15-3在乳岩癌中(zhōng)的應用(yòng)都是臨床醫(yī)師不可(kě)或缺的。而在未來，以CTC檢測為(wèi)代表的新(xīn)技(jì )術的應用(yòng)也許會曆史性地改變現在的癌症診療監測方式。
